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藥物詳細合成路線

Name Cilengitide;NSC-707544;EMD-85189;EMD-121974
Chemical Name Cyclo(L-arginyl-glycyl-L-aspartyl-D-phenylalanyl-N-methyl-L-valyl)
CAS 188968-51-6
Related CAS 188969-00-8 (monoHCl), 199807-38-0 (monomethanesulfonate), 199807-35-7 (monotrifluoroacetate)
Formula C27H40N8O7
Structure
Formula Weight 588.66925
Stage II 期臨床
Company Merck KGaA (Originator), National Cancer Institute (Codevelopment)
Activity/Mechanism Antiarthritic Drugs, Brain Cancer Therapy, Kaposis Sarcoma Therapy, Lung Cancer Therapy, Non-Small Cell Lung Cancer Therapy, Oncolytic Drugs, Pancreatic Cancer Therapy, Solid Tumors Therapy, TREATMENT OF MUSCULOSKELETAL & CONNECTIVE TISSUE DISEASES, Angiogenesis Inhibitors, Integrin alphavbeta3 (Vitronectin) Antagonists, Integrin alphavbeta5 Antagonists
Syn. Route 2
Route 1
cilengitide is synthesized using solid-phase merrifield-type methods by sequentially adding n-boc-n-me-l-val (i), n-boc-d-phe (iii), n-boc-4-o-t-bu-l-asp (v), n-boc-gly (vii) and nalpha-fmoc-nomega-mtr-l-arg (ix) in a stepwise manner to a 4-hydroxymethylphenoxymethyl-polystyrene resin (wang type resin), yielding peptide-resin intermediates (ii), (iv), (vi), (viii) and (x), respectively. elimination of the resin from the peptide chain with a 1:1 mixture of tfa/dichloromethane results in the linear peptide (xi), which is then deprotected at the amino-terminal group by removing the fmoc group with a 1:1 mixture of piperidine/dmf, to give peptide (xii).
List of intermediates No.
11-[[(9h-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]undecanoic acid (vii)
(8r)-6,8,11-trihydroxy-8-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-7,8,9,10-tetrahydro-5,12-naphthacenedione (iii)
1,5,5-trimethyl-6-[(z,2e,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e)-3,7,12,16-tetramethyl-18-(2,6,6-trimethyl-2-cyclohexen-1-ylidene)-2,4,6,8,10,12,14,16-octadecaoctaenylidene]-1-cyclohexene (i)
3-[2-[(3-isopropoxy-5-[[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenethyl]oxy]phenoxy)methyl]phenethyl]phenol (ii)
methyl 1-methyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-5-yl sulfide; 1-methyl-5-(methylsulfanyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine (iv)
n-(1-methyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-5-yl)isonicotinohydrazide (v)
3-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione (vi)
4-oxo-2-phenyl-4h-chromene-6-carbaldehyde (viii)
methyl (2s)-2-([[5-(aminomethyl)-2-methyl[1,1-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino)-4-(methylsulfanyl)butanoate (ix)
methyl (2s)-4-(methylsulfanyl)-2-([[2-methyl-5-([[(1-trityl-1h-imidazol-4-yl)methyl]amino]methyl)[1,1-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino)butanoate (x)
Reference 1:
    graul, a.; sorbera, l.a.; casta?er, j.; cilengitide. drugs fut 2000, 25, 7, 674.
Reference 2:
    jonczyk, a.; goodman, s.; diefenbach, b.; sutter, a.; holzmann, g.; kessler, h.; dechantsreiter, m. (merck patent gmbh); cyclic adhesion inhibitors. de 19534177; ep 0770622; jp 1997132593; us 6001961 .

Route 2
cyclization of (xii) by means of dppa in dmf/dichloromethane affords the cyclic peptide (xiii), which is finally deprotected by treatment with tfa/water 98:2.
List of intermediates No.
methyl (2s)-4-(methylsulfanyl)-2-([[2-methyl-5-([[(1-trityl-1h-imidazol-4-yl)methyl]amino]methyl)[1,1-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino)butanoate (xii)
methyl (2s)-2-[[(5-[[(1h-imidazol-4-ylmethyl)amino]methyl]-2-methyl[1,1-biphenyl]-2-yl)carbonyl]amino]-4-(methylsulfanyl)butanoate (xiii)
Reference 1:
    graul, a.; sorbera, l.a.; casta?er, j.; cilengitide. drugs fut 2000, 25, 7, 674.
Reference 2:
    jonczyk, a.; goodman, s.; diefenbach, b.; sutter, a.; holzmann, g.; kessler, h.; dechantsreiter, m. (merck patent gmbh); cyclic adhesion inhibitors. de 19534177; ep 0770622; jp 1997132593; us 6001961 .

來源:藥化網

作者:藥化小編

摘要:本文合成路線介紹的是藥物中文名西侖吉肽;英文名Cilengitide;NSC-707544;EMD-85189;EMD-121974;CAS[188968-51-6]

 
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